一、引言

1927年1月，向山光昭出生于日本長野縣伊那市，1948年畢業(yè)于東京工業(yè)大學，1957年于東京大學獲得博士學位。他先后在東京工業(yè)大學、東京大學、東京理科大學任職并從事有機合成方法學和全合成研究，直至2009年正式退休。在日本有機合成化學領域，他是無人不知無人不曉的泰山北斗，是最具代表性的有機化學家之一。師從向山教授的學生們，例如東京大學的中村榮一（Eiichi Nakamura）、小林修（Shu Kobayashi）以及青山學院大學的光延旺洋（Oyo Mitsunobu，光延反應的發(fā)現(xiàn)者）都是知名的有機化學家，對有機化學界產(chǎn)生巨大影響。

為紀念向山教授的壽辰，2005年特別設立了以他名字命名的Mukaiyama Award，用以表彰和鼓勵那些在合成化學領域做出杰出貢獻的科研工作者，諸如David W. C. MacMillan、John F. Hartwig、Jin-Quan Yu、Benjamin List、Phil S. Baran等在內(nèi)的鼎鼎大名的合成化學家都曾獲此殊榮，至于向山教授最具代表性的成就，后文將用淺顯的筆墨逐一進行介紹。

二、名揚世界的“向山羥醛反應”

有機化學主要研究含碳化合物的結構、性質、反應及合成，就有機合成而言，碳-碳鍵的高效構建是該領域的熱點研究之一，相關成果曾多次榮膺諾貝爾化學獎，例如Diels-Alder反應（1950年）、烯烴復分解反應（2005年）和鈀催化的偶聯(lián)反應（2010年）等。除此之外，羥醛反應作為有機化學中最基礎的反應之一，經(jīng)過數(shù)百年發(fā)展，目前仍然是構建碳-碳鍵的重要手段，它指的是具有a-H原子的醛或酮在一定條件下形成烯醇或烯醇負離子，再與另一分子羰基化合物發(fā)生加成反應，最終形成含b-羥基的羰基化合物的一類反應，在一定條件下產(chǎn)物還可進一步脫水生成a, b-不飽和羰基化合物，即羥醛縮合反應。

經(jīng)典的羥醛反應需要酸或堿催化，一般認為反應涉及烯醇或烯醇負離子機理。酸催化下，羰基化合物質子化后形成烯醇并進攻另一質子化的羰基化合物得到b-羥基羰基化合物，最后脫水得到更加穩(wěn)定的a, b-不飽和羰基化合物；堿催化的機理類似，羰基化合物的a-H被堿去質子后生成烯醇負離子并進攻另一羰基化合物，酸化后即可得到羥醛加成產(chǎn)物。

然而，利用酸或堿催化的經(jīng)典的羥醛反應具有一定的可逆程度，生成烯醇的立體選擇性也較難控制。此外包括自身縮合、多聚、脫水后的產(chǎn)物進一步發(fā)生Michael加成反應等在內(nèi)的副反應通常會導致生成復雜的混合產(chǎn)物。為了解決羥醛反應在合成應用上的局限性，20世紀70年代，Mukaiyama在研究過程中發(fā)現(xiàn)了可以被分離純化并且長期保存的穩(wěn)定烯醇硅醚，將其作為親核試劑使用，可使交叉羥醛反應有效地進行。烯醇硅醚作為烯醇負離子的等效體，但親核性不夠強，不能直接與酮反應，通常需要加入Lewis酸對羰基進行活化。早期反應使用化學劑量的Lewis酸，不利于立體選擇性的控制，后來經(jīng)過逐步發(fā)展僅需催化量Lewis酸即可實現(xiàn)較高立體選擇性，也正是被世界熟知并廣泛使用的向山羥醛反應（Mukaiyama aldol reaction）。

向山羥醛反應的機理并不復雜，以常用的Lewis酸TiCl₄為例，羰基通過配位作用被Lewis酸活化，Cl^-促進硅氧鍵斷裂協(xié)助三甲硅基離去，與此同時烯醇進攻被活化的羰基化合物，最后通過簡單的水解后處理即可得到終產(chǎn)物。反應的立體選擇性可以通過“開鏈過渡態(tài)模型”（open transition state model）進行解釋，該模型主要基于立體效應和偶極效應。對于E構型的烯醇硅醚，過渡態(tài)G能量最低，產(chǎn)物主要是反式非對映異構體（anti-diastereomer）；Z構型的烯醇硅醚較為復雜，過渡態(tài)A，D和F在能量上接近，當取代基R²較小R³較大時，過渡態(tài)A能量最低因而生成反式非對映異構體。反之，當取代基R²較大而R³較小時，過渡態(tài)D能量最低導致順式非對映異構體（syn-diastereomer）為主要產(chǎn)物。此外，當羰基化合物具有螯合作用（chelation）時，反應主要生成順式產(chǎn)物，可能是通過過渡態(tài)H進行的。

向山羥醛反應是向山教授開發(fā)的諸多反應中最為知名的，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)便取得廣泛應用，在天然產(chǎn)物全合成及復雜分子的構建中發(fā)揮了不可替代的作用，也為向山教授若干年后實現(xiàn)抗癌藥物紫杉醇的全合成奠定了基礎。除此之外，向山教授以脫水反應、開環(huán)聚合、氧化還原縮合等為主線開展了更加廣泛的有機合成方法學研究，極大豐富了有機化學的內(nèi)容。

三、抗癌藥物紫杉醇的全合成

紫杉醇類化合物是已有的最優(yōu)秀的高效低毒廣譜抗癌藥之一，對多種癌癥治療均顯示出極高的藥效，被譽為“晚期癌癥的最后一道防線”。其最直接來源是從紅豆杉植物中提取分離，然而天然原料中紫杉醇的含量極低，并且與紫杉烷系列化合物共存，含有大量植物臘、色素和樹膠等雜質，因而紫杉醇的分離難度極高。為了避免資源枯竭并獲得足夠的紫杉醇用于基礎研究與臨床研究，除人工栽培紅豆杉植物外，利用化學全合成的方法制備紫杉醇是擺在全世界合成化學家面前極具挑戰(zhàn)的任務。

紫杉醇的分子結構非常復雜，具有高度官能團化的6-8-6骨架結構和復雜的手性中心。此外，紫杉醇分子還存在一些對外界條件敏感的基團，這些都是紫杉醇合成過程中需要克服的困難與挑戰(zhàn)。1994年Nicolaou和Holton兩個研究組各自采用完全不同的合成策略獨立報道了紫杉醇的全合成（作者注：關于兩個小組成功合成紫杉醇的先后順序尚有爭議）。隨后的幾年中又有多個不同研究組陸續(xù)完成了紫杉醇的全合成，其中就包括日本化學家向山光昭研究組于1997年發(fā)表的工作。

針對紫杉醇復雜的多環(huán)結構，向山教授采用B®BC®ABC®ABCD的策略構建紫杉醇復雜的多環(huán)結構。逆合成分析后，他們以廉價易得的新戊二醇（1）或L-絲氨酸為起始原料，通過兩種不同的路徑合成關鍵中間體4，再經(jīng)過多步反應成功構建最大的八元環(huán)系；在構建C環(huán)時，他們首先利用經(jīng)典的“銅鋰試劑”借助Michael加成反應將支鏈部分引入B環(huán)，最后通過分子內(nèi)羥醛反應成功“關環(huán)”巧妙地合成了BC環(huán)。A環(huán)和D環(huán)的構建則較為復雜，課題組研究人員克服重重困難，前后歷經(jīng)二十多步成功完成了紫杉醇多環(huán)骨架結構的構建；最后將氨基酸衍生物片段和環(huán)系結構“拼接”即實現(xiàn)了紫杉醇的不對稱全合成。

由于紫杉醇對癌癥神奇的療效、獨特的抗癌機制、新穎的結構以及有限的自然資源，它一經(jīng)發(fā)現(xiàn)就引起全世界研究者的強烈關注。對于其全合成研究，全世界范圍內(nèi)的課題組更是“八仙過海各顯神通”，獨具慧眼的他們采用不同的策略相繼攻克難關，時至今日，這股研究熱潮似乎仍未褪去，每年都有新穎的高水平的工作被報道出來。

雖然向山教授關于紫杉醇的全合成工作未能拔得頭籌，但他憑借耗時短和獨特的合成策略及新穎的合成方法在眾多課題組中脫穎而出。事實上，在全合成過程中他多次使用了自己開發(fā)的向山羥醛反應，直接或間接拓展了該反應在合成上的應用價值。此外，在合成過程中向山教授“以目標為導向”發(fā)展了諸多全新的合成方法和策略，例如新穎的串聯(lián)反應、保護和去保護方法、不對稱催化方法等，這些都對有機合成化學及有機反應理論起到了重要的補充和發(fā)展。不可否認，站在現(xiàn)代合成化學的角度來看，向山教授的全合成工作仍然存在不足，合成方法及策略上也不盡完美，其他研究組的工作也都有各自的亮點和獨特之處，不能以簡單的標準評價優(yōu)劣好壞。盡管這些路線都難以真正用于工業(yè)生產(chǎn)，但紫杉醇的全合成工作仍然具有里程碑式的意義，現(xiàn)階段仍有許多化學家正在為紫杉醇的全合成走上工業(yè)化道路做出不懈努力，我們期待有朝一日紫杉醇能夠真正“飛入尋常百姓家”。

四、結束語

無論是具有重要應用價值的羥醛反應還是抗癌藥物紫杉醇的全合成，向山教授為世界留下了不可磨滅的貢獻，也為后來的有機化學工作者指引了方向，他影響了一代又一代的日本合成化學家，也有越來越多的后輩正在傳承并發(fā)揚向山教授這種熱愛科學，敢于永攀科學高峰的精神。最后，本文筆墨有限，難以將更加完整全面的向山教授呈獻給大家，謹以此文致敬偉大的日本化學家——向山光昭。